Брекспипразол
Брекспипразол — атипичный антипсихотик, используемый для лечения большого депрессивного расстройства, шизофрении и возбуждения при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера[1][2].
Наиболее распространенные побочные эффекты — акатизия и увеличение веса. Для людей с возбуждением, вызванным болезнью Альцгеймера, частыми побочными эффектами являются головная боль, головокружение, инфекция мочевыводящих путей, фарингит и нарушения сна (сонливость или бессонница)[3].
Брекспипразол разработан компаниями Otsuka и Lundbeck и является преемником арипипразола (Aбилифай)[4]. Брекспипразол — первое лекарство, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ажитации, связанной с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера[3].
| Брекспипразол | |
|---|---|
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 7-[4-[4-(1-бензотиофен-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси]хинолин-2(1H)-он |
| Брутто-формула | C25H27N3O2S |
| CAS | 913611-97-9 |
| PubChem | 11978813 |
| DrugBank | DB09128 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | N05AX16 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 95% (Tmax = 4 часа) |
| Связывание с белками плазмы | >99% |
| Метаболизм | Печень (в основном метаболизируется через CYP3A4 и CYP2D6) |
| Период полувывед. | 91 час для брекспипразола и 86 часов для его основного метаболита |
| Экскреция | Кал (46%), моча (25%). |
| Способы введения | |
| By mouth | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Медицинское применение
В США и Канаде брекспипразол показан в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам для лечения большого депрессивного расстройства и шизофрении[5][6]. В мае 2023 года в США показания к применению брекспипразола были расширены и теперь включают лечение ажитации, вызванной болезнью Альцгеймера[3].
Побочные эффекты
Наиболее распространенными побочными эффектами, вызванных применением брекспипразола, были инфекции верхних дыхательных путей (6,9 %) акатизия (6,6 %), увеличение веса (6,3 %) и назофарингит (5,0 %).[7] Брекспипразол может вызвать нарушение контроля импульсов[8].
Фармакология
Фармакодинамика
Брекспипразол действует как частичный агонист серотонинового 5-HT 1A рецептора и дофаминовых D 2 и D 3 рецепторов[9]. Частичные агонисты обладают как блокирующими, так и стимулирующими свойствами в отношении рецептора, с которым они связываются. Брекспипразол оказывает большее блокирующее и меньшее стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы, чем его предшественник арипипразол, что может снижать риск возникновения ажитации и беспокойства[9]. В частности, если арипипразол имеет агонистический эффект на рецепторы D2 в 60 %+, а брекспипразол имеет агонистический эффект для этих же рецепторов около 45 %. Это означает, что арипипразол активирует дофаминовые рецепторы при низких дозах, а блокада достигается при высоких дозах. Брекспипразол же имеет обратный эффект, считается, что его меньшая внутренняя активность приводит к раннему подавлению моторных побочных эффектов при низких дозах, что объясняется его частично-агонистическими свойствами[10][11][12][13].
Брекспипразол имеет высокое сродство к рецепторам 5-HT 1A, действуя как мощный антагонист рецепторов 5-HT 2A, и частичный агонист дофаминовых D2-рецепторам, который обладает более низкой внутренней активностью по сравнению с арипипразолом[14]. Характеристика брекспипразола in vivo показывает, что он может действовать как почти полный агонист рецептора 5- HT1A. Это обуславливает меньший потенциал вызывать возникающие во время лечения двигательные расстройства, возникающие из-за нисходящего выброса дофамина, который запускается агонизмом рецепторов 5-HT 1A. Лекарство также является антагонистом серотониновых рецепторов 5- HT2A, 5- HT2B и 5- HT7, что способствует антидепрессивному эффекту. Также он блокирует α <sub id="mwAqU">1A</sub> -, α <sub id="mwAqc">1B</sub> -, α <sub id="mwAqk">1D</sub> — и α <sub id="mwAqs">2C</sub> -адренорецепторы[9]. Препарат обладает незначительным сродством к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам, вследствие чего не оказывает антихолинергического действия.[9] Хоть брекспипразол имеет меньшее сродство к H1-гистаминовым рецепторами в сравнении с арипипразолом, может наблюдаться увеличение веса[15].
История
Клинические испытания
Брекспипразол проходил клинические испытания в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у взрослых, биполярного расстройства[16], шизофрении[17] и ажитации, связанной с деменцией вследствие болезни Альцгеймера[3].
Ссылки
- ↑ "FDA Approves First Drug to Treat Agitation Symptoms Associated with Dementia due to Alzheimer's Disease" (Press release). 2023-05-11. Дата обращения: 2023-05-12.
- ↑ Lee D, Slomkowski M, Hefting N, Chen D, Larsen KG, Kohegyi E, Hobart M, Cummings JL, Grossberg GT (December 2023). "Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial". JAMA Neurology. 80 (12): 1307–1316. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3810. PMC 10628834. PMID 37930669.
- ↑ 1 2 3 4 "FDA Approves First Drug to Treat Agitation Symptoms Associated with Dementia due to Alzheimer's Disease" (Press release). 2023-05-11. Дата обращения: 2023-05-12.«FDA Approves First Drug to Treat Agitation Symptoms Associated with Dementia due to Alzheimer’s Disease».
- ↑ "Otsuka HD places top priority on development of OPC-34712". Chemical Business Newsbase. 2011-01-03. Дата обращения: 2012-02-10.
- ↑ Regulatory Decision Summary for Rexulti.
- ↑ Regulatory Decision Summary for Rexulti.
- ↑ Otsuka Pharmaceutical reports OPC-34712 Phase 2 trial results in major depressive disorder. News-Medical.Net (16 мая 2011). Дата обращения: 10 февраля 2012.
- ↑ Fusaroli M, Raschi E, Giunchi V, Menchetti M, Rimondini Giorgini R, De Ponti F, Poluzzi E (September 2022). "Impulse Control Disorders by Dopamine Partial Agonists: A Pharmacovigilance-Pharmacodynamic Assessment Through the FDA Adverse Event Reporting System". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 25 (9): 727–736. doi:10.1093/ijnp/pyac031. PMC 9515127. PMID 35639870.
- ↑ 1 2 3 4 Maeda K, Sugino H, Akazawa H, Amada N, Shimada J, Futamura T, Yamashita H, Ito N, McQuade RD, Mørk A, Pehrson AL, Hentzer M, Nielsen V, Bundgaard C, Arnt J, Stensbøl TB, Kikuchi T (September 2014). "Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 350 (3): 589–604. doi:10.1124/jpet.114.213793. PMID 24947465. S2CID 10768032.
- ↑ Glaxo Wellcome pharmacology guide. Дата обращения: 14 февраля 2023. Архивировано из оригинала 26 июля 2019 года.
- ↑ Clarke WP, Bond RA (July 1998). "The elusive nature of intrinsic efficacy". Trends in Pharmacological Sciences. 19 (7): 270–276. doi:10.1016/s0165-6147(97)01138-3. PMID 9703760.
- ↑ Yokoi F, Gründer G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF (August 2002). "Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride". Neuropsychopharmacology. 27 (2): 248–259. doi:10.1016/S0893-133X(02)00304-4. PMID 12093598. S2CID 26101524.
- ↑ Intrinsic Efficacy // Encyclopedia of Molecular Pharmacology. — 2008. — P. 652. — ISBN 978-3-540-38916-3. — doi:10.1007/978-3-540-38918-7_6001.
- ↑ Kikuchi T, Maeda K, Suzuki M, Hirose T, Futamura T, McQuade RD (June 2021). "Discovery research and development history of the dopamine D2 receptor partial agonists, aripiprazole and brexpiprazole". Neuropsychopharmacology Reports. 41 (2): 134–143. doi:10.1002/npr2.12180. PMC 8340839. PMID 33960741.
- ↑ Stahl SM (February 2016). "Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole". CNS Spectrums. 21 (1): 1–6. doi:10.1017/S1092852915000954. PMID 26899451.
- ↑ Otsuka, Lundbeck initiate phase 3 trials of Rexulti for bipolar I disorder. www.healio.com. Дата обращения: 16 октября 2017.
- ↑ OPC-34712 search results. Дата обращения: 10 февраля 2012.
[[Категория:Пиперазины]] [[Категория:Лекарства от болезни Альцгеймера]] [[Категория:Агонисты 5-HT1A-рецепторов]]