Ксенонуклеиновая кислота

Ксенонуклеиновые кислоты (англ. Xeno nucleic acids, XNA) представляют собой синтетические аналоги нуклеиновых кислот, которые имеют сахарный остов, отличный от природных нуклеиновых кислот ДНК и РНК^[1]. По состоянию на 2011 год было показано, что по крайней мере шесть типов синтетических сахаров образуют скелеты нуклеиновых кислот, которые могут хранить и извлекать генетическую информацию. В настоящее время проводятся исследования по созданию синтетических полимераз для трансформации XNA. Изучение его производства и применения создало область, известную как ксенобиология.

Хотя генетическая информация по-прежнему хранится в четырёх канонических парах оснований (в отличие от других аналогов нуклеиновых кислот), природные ДНК-полимеразы не могут считывать и дублировать эту информацию. Таким образом, генетическая информация, хранящаяся в XNA, «невидима» и поэтому бесполезна для естественных организмов на основе ДНК^[2].

Структура ДНК была открыта в 1953 году. Примерно в начале 2000-х исследователи создали ряд экзотических ДНК-подобных структур, XNA. XNA представляет собой синтетический полимер, который может нести ту же информацию, что и ДНК, но с другими молекулярными составляющими. «X» в XNA означает «xeno», что означает «чужой» или «инопланетянин», что указывает на различие в молекулярной структуре по сравнению с ДНК или РНК^[3].

Не так много было сделано с XNA до тех пор, пока не был разработан специальный фермент полимераза, способный копировать XNA с матрицы ДНК, а также копировать XNA обратно в ДНК^[3]. Пинейро и др. (2012), например, продемонстрировали такую XNA-способную полимеразу, которая работает с последовательностями длиной ~100 п.н.^[4] Совсем недавно биологам-синтетикам Филиппу Холлигеру и Александру Тейлору удалось создать XNA-зимы, XNA-эквивалент рибозима, ферменты, состоящие из ДНК или рибонуклеиновой кислоты. Это демонстрирует, что XNA не только хранят наследственную информацию, но также могут служить ферментами, повышая вероятность того, что жизнь в другом месте могла начаться с чего-то другого, кроме РНК или ДНК^[5].

Нити ДНК и РНК образуются путем связывания вместе длинных цепочек молекул, называемых нуклеотидами. Нуклеотид состоит из трех химических компонентов: фосфата, пятиуглеродной сахарной группы (это может быть либо сахар дезоксирибозы — что дает нам букву «Д» в ДНК, либо сахар рибозы — буква «Р» в РНК). и одно из пяти стандартных оснований (аденин, гуанин, цитозин, тимин или урацил).

Молекулы, которые соединяются вместе, образуя шесть ксенонуклеиновых кислот, почти идентичны молекулам ДНК и РНК, за одним исключением: в нуклеотидах XNA дезоксирибозные и рибозные сахарные группы ДНК и РНК были заменены другими химическими структурами. Эти замены делают XNA функционально и структурно аналогичными ДНК и РНК, несмотря на то, что они неестественны и искусственны.

XNA демонстрирует множество структурно-химических изменений по сравнению с его природными аналогами. Типы синтетических XNA, созданных на данный момент, включают:^[2]

• 1,5-ангидрогекситолнуклеиновая кислота (HNA)
• Циклогексеновая нуклеиновая кислота (CeNA)
• Нуклеиновая кислота треозы (ТНК)
• Гликолевая нуклеиновая кислота (GNA)
• Замкнутая нуклеиновая кислота
• Пептидная нуклеиновая кислота (ПНК)
• FANA (фтороарабинонуклеиновая кислота)

HNA может потенциально действовать как лекарство, которое может распознавать и связываться с определёнными последовательностями. Ученым удалось выделить HNA для возможного связывания последовательностей, нацеленных на ВИЧ^[6]. Исследования показали, что с циклогексеновой нуклеиновой кислотой CeNA со стереохимией, подобной форме D, могут создавать стабильные дуплексы с собой и РНК. Было показано, что CeNA не столь стабильны, когда они образуют дуплексы с ДНК^[7].

Изучение XNA не предназначено для того, чтобы дать ученым лучшее понимание биологической эволюции в том виде, в каком она происходила исторически, а скорее для изучения способов, с помощью которых мы можем контролировать и даже перепрограммировать генетический состав биологических организмов в будущем. XNA продемонстрировал значительный потенциал в решении актуальной проблемы генетического загрязнения генетически модифицированных организмов^[8]. Хотя ДНК невероятно эффективна в своей способности хранить генетическую информацию и обеспечивать сложное биологическое разнообразие, её четырёхбуквенный генетический алфавит относительно ограничен. Использование генетического кода из шести XNA вместо четырёх встречающихся в природе нуклеотидных оснований ДНК дает бесконечные возможности для генетической модификации и расширения химической функциональности^[9].

Развитие различных гипотез и теорий о XNA изменило ключевой фактор в нашем нынешнем понимании нуклеиновых кислот: наследственность и эволюция не ограничиваются ДНК и РНК, как когда-то считалось, а представляют собой просто процессы, которые развились из полимеров, способных хранить информацию^[4]. Исследования XNA позволят исследователям оценить, являются ли ДНК и РНК наиболее эффективными и желательными строительными блоками жизни, или эти две молекулы были выбраны случайным образом после эволюции из более широкого класса химических предков^[10].

Одной из теорий использования XNA является его включение в медицину в качестве средства для борьбы с болезнями. Некоторые ферменты и антитела, которые в настоящее время вводят для лечения различных заболеваний, слишком быстро расщепляются в желудке или кровотоке. Поскольку XNA является чужеродным и считается, что люди ещё не выработали ферменты для их расщепления, XNA могут служить более надежным аналогом методов лечения на основе ДНК и РНК, которые используются в настоящее время^[11].

Эксперименты с XNA уже позволили заменить и расширить этот генетический алфавит, а XNA продемонстрировали комплементарность нуклеотидам ДНК и РНК, предполагая возможность его транскрипции и рекомбинации. Один эксперимент, проведенный в Университете Флориды, привел к получению аптамера XNA методом AEGIS-SELEX (искусственно расширенная генетическая информационная система — систематическая эволюция лигандов путем экспоненциального обогащения) с последующим успешным связыванием с линией клеток рака молочной железы^[12]. Кроме того, эксперименты на модельной бактерии E. coli продемонстрировали способность XNA служить биологической матрицей для ДНК in vivo^[13].

Продвигаясь вперед в генетических исследованиях XNA, необходимо учитывать различные вопросы, касающиеся биобезопасности, биозащиты, этики и управления/регулирования^[2]. Один из ключевых вопросов здесь заключается в том, будет ли XNA в условиях in vivo смешиваться с ДНК и РНК в своей естественной среде, тем самым лишая ученых возможности контролировать или предсказывать её последствия в генетической мутации^[11].

XNA также имеет потенциальное применение в качестве катализатора, подобно тому, как РНК можно использовать в качестве фермента. Исследователи показали, что XNA способен расщеплять и лигировать ДНК, РНК и другие последовательности XNA, при этом наибольшая активность проявляется в реакциях, катализируемых XNA, на молекулах XNA. Это исследование может быть использовано для определения того, возникла ли роль ДНК и РНК в жизни в результате процессов естественного отбора или это было просто совпадение^[14].

XNA можно использовать в качестве молекулярных зажимов в количественных полимеразных цепных реакциях в реальном времени (qPCR) путем гибридизации с целевыми последовательностями ДНК^[15]. В исследовании, опубликованном в PLOS ONE, анализ XNA-опосредованного молекулярного зажима выявил мутантную бесклеточную ДНК (cfDNA) предраковых поражений колоректального рака (CRC) и колоректального рака^[15]. XNA может также действовать как высокоспецифичный молекулярный зонд для обнаружения целевой последовательности нуклеиновой кислоты^[16].

• Аналог нуклеиновой кислоты
• Ксенобиология