Убиквитинлигаза
Убиквитинлигаза (англ. E3 ubiquitin ligase) — фермент-лигаза, ковалентно присоединяющий убиквитин к белку-мишени изопептидной связью. Убиквитинлигазы являются частью системы убиквитинопосредованного распада белка в протеасомах. Известно, что протеасома расщепляет не любые белки, а только те, которые были «помечены» убиквитином. Убиквитинлигазы специфично узнают белки-субстраты и участвуют в их полиубиквитинировании (присоединении цепочек из молекул убиквитина), которое, в конечном счёте, приводит к деградации последних в протеасомах. Кроме этого, убиквитинлигазы осуществляют и другие модификации белков убиквитином, такие как моноубиквитинирование и мультиубиквитинирование, которые имеют регуляторное значение[1]. В геноме человека обнаружено более 500 генов убиквитинлигаз[2].
Механизм убиквитинирования белков
Процесс убиквитинирования белков происходит в несколько стадий, ферменты, катализирующие отдельные его этапы, получили условные названия Е1 (убиквитинактивирующий фермент), Е2 (убиквитинконъюгирующий фермент) и Е3 (убиквитинлигаза). Фермент Е1 АТФ-зависимо активирует убиквитин с формированием высокоэнергетической тиоэфирной связи между карбоксильной группой С-концевого остатка глицина убиквитина и остатком цистеина в молекуле Е1. Затем активированный убиквитин переносится на молекулу Е2 с формированием сходной тиоэфирной связи. Убиквитинлигазы взаимодействуют одновременно с Е2 благодаря Е2-связывающему домену и с белком-субстратом благодаря субстратсвязывающему домену. Они осуществляют перенос активированного убиквитина с Е2 на субстрат либо напрямую, либо через образование промежуточного тиоэфирного соединения[3][4].
Чаще всего убиквитин-лигазы катализируют образование изопептидной связи между карбоксильной группой С-концевого остатка глицина убиквитина и ε-аминогруппой одного из остатков лизина в белке-мишени, реже связь образуется между убиквитином и N-концевой аминогруппой или боковой цепью цистеина белка. После присоединения первой молекулы убиквитина к субстрату Е3-ферменты последовательно добавляют ещё несколько молекул, так же соединяя их изопептидной связью. Эта модификация называется полиубиквитинированием. В молекуле убиквитина присутствуют 7 остатков лизина, каждый из которых, как считают, может участвовать в образовании изопептидной связи. Последствия полиубиквитинирования зависят от того, какой из этих остатков был задействован в формировании цепочки. Так, полиубиквитиновые цепи, соединённые при участии Lys-48, чаще всего являются сигналом к протеасомальной деградации (минимальная длина цепочки — 4 молекулы убиквитина), а образованные через Lys-63 играют регуляторную роль в эндоцитозе белков и репарации ДНК[3][4][5]. Также выделяют и другие типы модификаций, катализируемых Е3-ферментами: моноубиквитинирование (присоединение единственного остатка убиквитина) и мультиубиквитинирование, или множественное моноубиквитинирование. Моноубиквитинирование — довольно распространённая регуляторная посттрансляционная модификация, которая может влиять на способность белка взаимодействовать с другими молекулами, на его внутриклеточную локализацию, а также может служить сигналом к его деградации в лизосомах. Мультиубиквитинирование мембранных белков приводит к их эндоцитозу и расщеплению в лизосомах[6].
Классификация
Убиквитинлигазы разделяют на три семейства в зависимости от структуры домена, связывающего убиквитинконъюгирующий фермент (E2): убиквитинлигазы, содержащие HECT-домен (англ. homologous to E6-AP carboxyl terminus), RING-домен (англ. really interesting new gene) или U-бокс[3].
Убиквитинлигазы, содержащие RING-домен
Семейство убиквитинлигаз, содержащих RING-домен, самое крупное: известно более 300 генов ферментов этого типа. Характерной особенностью RING-домена является особая последовательность чередующихся консервативных остатков цистеина и гистидина. Эти ферменты могут содержать 2—3 иона цинка, присоединённых координационными связями. Среди убиквитинлигаз этого семейства известны как мономерные белки, так и компоненты мультибелковых убиквитинлигазных комплексов. Представителями семейства являются белки IAP, Mdm2 и крупные белковые комплексы SCF (SKP-Cullin-F-box) и APC/C (anaphase-promoting complex/cyclosome)[7].
Убиквитинлигазы, содержащие HECT-домен
Убиквитинлигазы, содержащие HECT-домен, характеризуются особым строением С-концевого домена размером примерно 350 аминокислотных остатков. Этот домен обладает каталитической активностью: при участии консервативного остатка цистеина формируется временная тиоэфирная связь с убиквитином перед переносом его на субстрат. Этим механизм действия данных ферментов отличается от механизма действия убиквитинлигаз, содержащих RING-домен, которые переносят убиквитин с Е2 на субстрат напрямую, без образования промежуточных соединений. В геноме человека обнаружено около 50 генов ферментов этого семейства. Представителями семейства являются E6-AP, Huwe1, Nedd4[3][7].
См. также
Примечания
- ↑ Hershko A., Ciechanover A. The ubiquitin system (англ.) // Annu. Rev. Biochem.[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 67. — P. 425—479. — doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.425. — PMID 9759494.
- ↑ Sun Y. E3 ubiquitin ligases as cancer targets and biomarkers (англ.) // Neoplasia : journal. — 2006. — Vol. 8, no. 8. — P. 645—654. — PMID 16925947. Архивировано 27 января 2023 года.
- ↑ 1 2 3 4 Bernassola F., Karin M., Ciechanover A., Melino G. The HECT family of E3 ubiquitin ligases: multiple players in cancer development (англ.) // Cancer Cell : journal. — 2008. — Vol. 14, no. 1. — P. 10—21. — doi:10.1016/j.ccr.2008.06.001. — PMID 18598940. Архивировано 20 марта 2022 года.
- ↑ 1 2 Сорокин А. В., Ким Е. Р., Овчинников Л. П. Протеасомная система деградации и процессинга белков // Успехи биологической химии : журнал. — 2009. — Т. 49. — С. 3—76.
- ↑ Hoeller D., Hecker C. M., Wagner S., Rogov V., Dötsch V., Dikic I. E3-independent monoubiquitination of ubiquitin-binding proteins (англ.) // Mol. Cell[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 26, no. 6. — P. 891—898. — doi:10.1016/j.molcel.2007.05.014. — PMID 17588522. Архивировано 11 октября 2022 года.
- ↑ Haglund K., Dikic I. Ubiquitylation and cell signaling (англ.) // EMBO J. : journal. — 2005. — Vol. 24, no. 19. — P. 3353—3359. — doi:10.1038/sj.emboj.7600808. — PMID 16148945. Архивировано 6 октября 2008 года.
- ↑ 1 2 Lakshmanan M., Bughani U., Duraisamy S., Diwan M., Dastidar S., Ray A. Molecular targeting of E3 ligases — a therapeutic approach for cancer (англ.) // Expert Opin. Ther. Targets[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 12, no. 7. — P. 855—870. — doi:10.1517/14728222.12.7.855. — PMID 18554154.
 | Эта статья входит в число добротных статей русскоязычного раздела Википедии. |