BCL6

BCL6
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 1R28, 1R29, 1R2B, 2EN2, 2EOS, 2LCE, 2YRM, 3BIM, 3E4U, 3LBZ, 4CP3, 4U2M
Идентификаторы
Псевдонимы	BCL6, BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-cell CLL/lymphoma 6, B cell CLL/lymphoma 6, transcription repressor, BCL6 transcription repressor
Внешние ID	OMIM: 109565 MGI: 107187 HomoloGene: 7640 GeneCards: BCL6
Расположение гена (человек) Хр. 3-я хромосома человека[1] Локус 3q27.3 Начало 187,721,377 bp[1] Конец 187,745,725 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 16-я хромосома мыши[2] Локус 16 B1|16 15.26 cM Начало 23,783,802 bp[2] Конец 23,807,602 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в left uterine tube Skeletal muscle tissue of rectus abdominis skin of thigh bronchial epithelial cell Наибольшая экспрессия в facial motor nucleus Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция sequence-specific DNA binding ДНК-связывающий RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding DNA-binding transcription factor activity intronic transcription regulatory region sequence-specific DNA binding chromatin binding связывание с ионом металла связывание с белками плазмы DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific nucleic acid binding chromatin DNA binding связывание похожих белков DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Компонент клетки replication fork клеточное ядро нуклеоплазма аппарат Гольджи Биологический процесс regulation of germinal center formation positive regulation of histone deacetylation negative regulation of T-helper 2 cell differentiation protein localization negative regulation of mast cell cytokine production ДНК-зависимая регуляция транскрипции immune system process regulation of GTPase activity regulation of transcription by RNA polymerase II negative regulation of cell differentiation germinal center formation negative regulation of Rho protein signal transduction negative regulation of isotype switching to IgE isotypes негативная регуляция апоптоза negative regulation of transcription by RNA polymerase II транскрипция, ДНК-зависимая type 2 immune response cellular response to DNA damage stimulus negative regulation of cell-matrix adhesion regulation of cell population proliferation positive regulation of B cell proliferation negative regulation of cell growth Rho protein signal transduction cell morphogenesis Сперматогенез regulation of memory T cell differentiation positive regulation of neuron differentiation regulation of inflammatory response regulation of immune response positive regulation of apoptotic process negative regulation of type 2 immune response negative regulation of B cell apoptotic process B cell differentiation воспалительная реакция negative regulation of transcription, DNA-templated actin cytoskeleton organization негативная регуляция пролиферации клеток negative regulation of Notch signaling pathway erythrocyte development negative regulation of cellular senescence regulation of apoptotic process negative regulation of mitotic cell cycle DNA replication positive regulation of regulatory T cell differentiation cytokine-mediated signaling pathway Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 604 12053 Ensembl ENSG00000113916 ENSMUSG00000022508 UniProt P41182 P41183 RefSeq (мРНК) NM_001130845 NM_001134738 NM_001706 NM_138931 NM_009744 NM_001348026 RefSeq (белок) NP_001124317 NP_001128210 NP_001697 NP_001334955 NP_033874 Локус (UCSC) Chr 3: 187.72 – 187.75 Mb Chr 16: 23.78 – 23.81 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

BCL6, или белок 6 В-клеточной лимфомы, — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном BCL6, протоонкоген. Гомологичные гены были обнаружены у мышей (Mus musculus) и крыс (Rattus norvegicus). BCL6 необходим для формирования герминативных центров лимфоидных фолликулов. Экспрессия BCL6 нарушена примерно в 40 % случаев диффузной B-крупноклеточной лимфомы и 5—10 % случаев фолликулярной лимфомы^[5].

Ген BCL6 был открыт в 1993 году как ген, структура которого часто нарушается при хромосомных транслокациях, характерных для B-клеточных неходжкинских лимфом^[6]. Открывшие его исследователи предложили название BCL6 (англ. B-cell lymphoma 6, B-клеточная лимфома 6), так как считали, что ген играет роль в патогенезе некоторых лимфом. В этом же году ген был клонирован^[7]. BCL6 открывали несколько раз под разными именами: LAZ3^[8], BCL5^[9] и др.

Ген BCL6 кодирует белок длиной 706 аминокислотных остатков и расчётной молекулярной массой около 79 кДа^[10], однако при электрофорезе в полиакриламидном геле BCL6 ведёт себя как белок с молекулярной массой около 95 кДа^[11]. Белок содержит BTB/POZ-домен в N-концевой части молекулы и 6 ДНК-связывающих мотивов типа цинковый палец (C2H2) в С-концевой части молекулы. Это позволяет отнести этот белок к BTB/ZF-семейству транскрипционных факторов (англ. BTB/POZ/zinc finger). В средней части белковой молекулы располагаются 3 PEST-мотива, которые регулируют стабильность и активность BCL6. Как и другие члены семейства BTB/ZF, BCL6 формирует димеры за счёт взаимодействия BTB/POZ-доменов двух молекул^[12].

Хотя мРНК BCL6 была обнаружена во многих тканях, белок синтезируется, главным образом, в B- и T-лимфоцитах и в первичных незрелых дендритных клетках^[10]. Количество белка максимально в лимфоцитах герминативных центров^[13]. Временное повышение количества BCL6 было обнаружено в пре-В-клетках после активации пре-В-клеточного рецептора^[14]. BCL6 — ядерный фосфобелок^[15].

Экспрессия BCL6 строго регулируется в процессе дифференцировки В-клеток. мРНК BCL6 присутствует в наивных В-лимфоцитах, но белок в них ещё не синтезируется. Количество мРНК и белка повышается в субпопуляции наивных В-лимфоцитов, которые столкнулись с их специфичными антигенами.

Известны транскрипционные факторы, активирующие и подавляющие транскрипцию гена BCL6. К транскрипционным активаторам BCL6 относятся IRF8^[16], FoxO1^[17] FoxO3a^[18] и FoxO4^[19].

К репрессорам транскрипции BCL6 относятся:

• BCL6, который регулирует транскрипцию своего собственного гена по механизму отрицательной обратной связи;
• IRF4^[12], передача сигнала от CD40 приводит к NF-κB-зависимой активации IRF4, что, в свою очередь, приводит к ингибированию транскрипции BCL6^[20];
• STAT5, установлено, что участок связывания со STAT5 в гене BCL6 часто мутирует при B-клеточных лимфомах, что указывает на важность гиперпродукции этого белка в развитии опухолевого фенотипа^[21].

BCL6 фосфорилируется киназами ERK-1 и ERK-2 по аминокислотным остаткам Ser333 и Ser343 в ответ на стимуляцию рецептора антигена, что приводит к его быстрому расщеплению убиквитин-протеасомальной системой^[22]. Кроме того, белок может фосфорилироваться киназой ATM в ответ на повреждение ДНК, и это также приводит к его деградации протеасомой^[23].

BCL6 подвергается регуляторному ацетилированию по аминокислотным остаткам в PEST-мотивах, которое ингибирует его активность^[24].

Сведения о нормальных функциях BCL6 были получены в экспериментах на мышах, у которых этот ген был искусственно инактивирован. Развитие B- и T-клеток, а также лимфоидных органов протекало у таких мышей нормально. Однако у них был нарушен T-зависимый синтез антител по причине неспособности B-клеток формировать герминативные центры. В результате отсутствовали процессы соматического гипермутагенеза и увеличения аффинности антител, которые в норме происходят в рамках иммунного ответа. Кроме того, у мышей наблюдали воспалительные реакции во многих органах, характерные для Th2-зависимого гипериммунного ответа^[25][26].

BCL6 является репрессором транскрипции многих генов, вовлечённых в передачу сигнала от В-клеточного рецептора, CD40, толл-подобных рецепторов, в апоптоз, ответ на ДНК-повреждающий стресс и другие процессы^[27]. ZF-домен BCL6 связывается с особыми последовательностями нуклеотидов в промоторах генов-мишеней, а другие его домены обеспечивают образование комплексов с другими белками ко-репрессорами, такими как NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. Кроме того, BCL6 может связываться с ДНК не напрямую, а посредством взаимодействия с другими факторами транскрипции. Например, BCL6 узнаёт фактор Miz-1, связанный с промотом гена CDKN1A, и подавляет его транскрипцию^[28]. Механизм ингибиторного действия BCL6 на транскрипцию включает привлечение к промоторам целевых генов комплексов гистондеацетилаз I и II типа либо напрямую, либо при помощи ко-репрессоров^[12].

Для поиска генов, находящихся под контролем BCL6 используют сочетание методов иммунопреципитации хроматина и транскриптомного профилирования. По разным данным, BCL6 контролирует транскрипцию от нескольких сотен до тысячи генов в В-лимфоцитах герминативных центров^[12]. В частности, к мишеням этого белка относятся гены CD80^[29], PRDM1^[30], p53^[31], NFKB1 (p105)^[32], CD44, CD69, CCL3, IFITM1, CXCR4, циклин D2 и CDKN1B (p27)^[33].

BCL6 играет особую роль в развитии и поддержании популяции опухолевых клеток при остром лимфобластном лейкозе. Так известно, что при терапии ингибиторами тирозинкиназ (например, иматинибом) BCR-ABL1⁺ опухолевые клетки начинают синтезировать BCL6 в большем количестве. Это связано с подавлением активности PI3K/AKT-сигнального пути и активацией транскрипционных факторов FoxO. BCL6 ингибирует транскрипцию p53, что делает клетки менее чувствительными к повреждениям ДНК, защищает их от апоптоза и, в конце концов, приводит к развитию устойчивочсти к лекарственному препарату. В связи с этим было предложено использовать комбинацию ингибиторов BCR-ABL1 и BCL6^[19].